细菌内毒素（Endotoxin，ET）是由脂多糖（LPS）和蛋白质复合而成的，其致病性及其危害性已引起医药学界的普遍关注，ET拮抗剂的研究已成为生命科学的热门课题。西药方面多从抗ET抗体研究着手，且取得了一定成果，但因抗体使用价昂，加之特异性强，故中药（天然）药物成分抗ET研究日益受到重视。近几十年来已发现近百种单味中药、中药复方及中药化学成分有抗ET作用。
本文拟对板蓝根等中药化学成分抗ET研究现状作一综述，以期对今后的研究和临床应用有所裨益。
1板蓝根有机酸
板蓝根有抗大肠杆菌O111B4ET作用[1]，吴晓云等[2]将从板蓝根中分离出的31个化合物分别制成1mg/ml的水溶液，按ET检查法作体外鲎试验。结果，丁香酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸和苯甲酸有抗ET作用，其中1个化合物有体内抗ET活性。张汉明等[3]用鲎试验法对板蓝根中有机酸的抗ET活性强度进行了比较。结果，上述4种有机酸拮抗ET（1mg/ml）的有效浓度分别为丁香酸25mg/ml、邻氨基苯甲酸12.5mg/ml、苯甲酸156mg/ml、水杨酸1.56mg/ml。提示有机酸成分可作为板蓝根制剂清热解毒作用的质控指标成分。
2绞股蓝总皂苷
绞股蓝总皂苷（Gypenosides,Gyp）为葫芦科植物绞股蓝的主要化学成分。雷建华等[4]为探讨Gyp抗ET休克及预防继发性DIC作用，将预先给予Gyp再给予LPS的家兔5只与只给予同等剂量LPS（ET组）和生理氯化钠溶液（对照组）的家兔10h后处死，从左心室采血检测Hb、RBC比容、Pt计数、CO2结合力、PT（凝血酶原时间）、纤维蛋白质含量。结果，Pt计数、CO2结合力、PT和纤维蛋白含量与ET组比较，均有极显著性差异（P<0.01），但与正常对照组一致。
黄红林等[5]研究了Gyp对LPS介导血管内皮细胞表达C－sis基因和调节平滑肌细胞增殖的影响。结果：（1）内皮细胞经LPS处理24h后，其C－sis基因表达明显增强，约为Gyp处理的2.5倍，差异极显著（P<0.01）；（2）Gyp能有效保护内皮细胞合成（释放）NO的能力；（3）Gyp一方面通过抑制LPS诱导的内皮细胞C－sis基因表达，另一方面通过促进LPS诱导的内皮细胞合成（释放）NO而间接抑制平滑肌细胞增殖。
3银杏内酯B和银杏内酯A
银杏内酯（Ginkgolide）是从银杏叶中提取的生物活性成分，是一种天然的特异的血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂。发生ET血症时，PAF的变化与肝组织转氨酶活性、ATP含量降低等密切相关。
杜文华等[6]在一项家兔在体实验中证实：（1）ET休克时血浆PAF、TNFα、NO/NO等均显著升高，且与LPS剂量密切相关，而经银杏内酯B处理后，再给予同等剂量LPS，血浆PAF、TNFα水平没有明显变化，对NO/NO升高有明显抑制作用；（2）银杏内酯B处理后，可使动物存活率增加；（3）于给予LPS前10min腹腔注射银杏内酯B200mg/kg，与单纯给予LPS相比，可有效防止LPS引起的兔平均动脉压（MAP）、左房收缩压（LVSP）、左室压力最大上升和下降速率（±dp/dtmax）、等容收缩压（IP）及心肌收缩向量环面积（Lo）等降低。说明银杏内酯B处理后能有效逆转LPS引起的心血管功能紊乱，降低LPS引起的毒性反应。
张根葆等[7]观察了银杏内酯A对LPS致家兔小肠运动功能损害的保护作用。将预先经过银杏内酯A（静脉注射，5mg/kg）处理过的禁食18h以上且清醒的家兔与LPS组同时静脉注射LPS30μg/kg，观察十二指肠消化间期移行性综合肌电（IMC）周期时间以及各时相时程、慢波频率、幅度和异常节律指数、快波发放率和振幅。结果，LPS介导的小肠运动功能紊乱可因银杏内酯A（5mg/kg）预处理明显改善，结果还提示，银杏内酯A对正常肌电活动并无明显可测性改变，可能是通过拮抗PAF受体而影响LPS引起的毒性反应。这些实验结果说明，银杏内酯B和银杏内酯A可减弱LPS引起的毒性症状，临床可用作ET血症（ETM）的辅助治疗药。
4人参二醇组皂苷
人参皂苷药理作用十分广泛。刘媛媛[8]在对人参二醇组皂苷降低过氧化脂质（LPO）、抗失血性休克、保护血小板及抑制5－羟色胺（5－HT）释放作用已进行研究的基础上，用LPS复制大鼠ET休克模型，观察人参二醇组皂苷对大鼠LPO及5－HT的影响，探讨其对ET休克的治疗作用。结果：（1）给予人参二醇组皂苷(3mg/kg)后5min～10min，腹腔注射LPS0.8mg/kg与单纯给予同等剂量LPS组比,16h存活率分别为64.71％和33.33％；另取肺、肾、心、脑组织测LPO含量，显著低于未给予人参二醇组皂苷（P<0.05）；（2）肺、脑干和血清中去甲肾上腺素和5－HT含量在8h～16h后人参二醇组皂苷显著低于LPS对照组（P<0.05）。提示人参二醇组皂苷有抗休克ET作用，ET休克患者给予人参二醇组皂苷有利于治疗。
5黄芩苷
黄芩苷（Baicalin）是黄芩的主要化学成分，能缓解细菌感染时的毒血症状，并对体内多种器官有保护修复作用。王毅等[9]以培养内皮细胞为实验材料，以ET为致伤剂，黄芩苷为保护剂，从形态学和生物化学角度，探讨其对ET致内皮细胞损伤的保护作用。结果显示，ET主要引起包括线粒体肿胀、内质网扩张、细胞膜崩解在内的膜型结构的损伤，以及细胞连接破坏，黄芩苷则能减轻ET对内皮细胞膜结构的损伤，尤其对细胞连接保护作用较明显，同时发现黄芩苷能抑制ET所致的细胞蛋白分泌功能增强、蛋白水解酶的释放及氧自由基的产生等。这与黄芩苷抑制了ET引起的内皮细胞的呼吸暴发和氧自由基的释放等机制有关。
6金多靶
金多靶（Kinfop）是以中药大黄提取物为主要成分的减肥降脂药，近年来发现其降脂同时有“排毒”、“抗毒”效应。金惠铭等[10]给家兔耳缘静脉注射LPS5mg/kg前，实验组灌胃3次（q4h），注射后即刻再灌胃1次，每次金多靶剂量为15mg/kg，且同时给予同等剂量LPS。实验时经颈动脉监护动脉血压（MBP），于注射LPS前（0h）和注射后1、2、4h分别从颈动脉取血3ml作LPS和TNFα定量检测，并观察12h内排便次数，然后麻醉动物，打开腹腔，观察盲肠内容物移动速度后再关闭腹腔并观察24h存活率。结果：（1）金多靶组血压与单纯给予LPS组有显著差异，说明金多靶可预防和减轻ET所致低血压；（2）金多靶组6只兔死亡1只，LPS组全部死亡；（3）LPS组血清LPS浓度于注射后2h开始上升，4h后开始下降，而给予金多靶组于1h后开始下降，2h下降最剧（P<0.01），说明金多靶可预防ETM的形成；（4）血清TNFα过度释放于给予LPS后1h最明显，LPS组是金多靶组的142.11％；（5）金多靶组兔盲肠内容物移动距离远大于单纯给予LPS组（P<0.01），且大便次数明显增多，血清LPS浓度降低与肠运动加速在统计学上有明显的相关关系，阐明了金多靶“排毒”、“抗毒”的重要机理。
7雷公藤多苷
雷公藤多苷即为雷公藤提取物。为探讨雷公藤多苷对大鼠急性坏死胰腺炎（ANP）的免疫调节作用，金忱等[11]将30只用牛磺胆酸钠诱导的ANP大鼠分成不治疗组、雷公藤多苷组和橄榄油对照组共3组，另取6只正常大鼠作为对照组，每组分别在造模后6h和12h各处死6只大鼠，取血，测定淀粉酶、ET、TNFα和IL－1水平，观察胰腺组织的病理变化。结果，雷公藤组有3只动物生存3d以上，不治疗组及橄榄油对照组大鼠3d内全部死亡。不治疗组与雷公藤组12h后血清淀粉酶、ET、TNF－α和IL－1水平分别为34116IU/ml、1.4283EU/ml、346pg/ml、217pg/ml和10220IU/ml、0.1456EU/ml、200pg/ml、147pg/ml(P<0.05)。两组光学显微镜病理学检查显示，水肿、炎症、出血和坏死评分分别为3.00、3.28、2.89、2.67和2.39、2.06、1.00、0.84（P<0.05）。可见，雷公藤多苷的免疫调节效应对ANP大鼠有一定的保护作用。
8山莨菪碱
山莨菪碱（Anisodaramine,654－2）为茄科植物山莨菪中提取的生物碱，为阻断胆碱M受体的抗胆碱药，作用与阿托品相似。自20世纪60年代初，国内利用其血管扩张作用以抗休克，临床应用伊始即发现其对ET休克疗效较好。
孙耕耘等[12]以体外培养大鼠肺微血管内皮细胞（PMV_
EC），采用放射性配基结合分析法和流式细胞仪技术，观察LPS对PMVEC单层通透性和肌动蛋白骨架的影响，探讨654－2的干预作用。LPS在体外可诱导PMVEC单层通透性
增高和中央F－肌动蛋白发生解聚，密度明显减低，同时出现β受体下调及Csa蛋白水平降低；654－2对上述变化有明显抑制作用。可见，LPS可直接导致PMVEC单层通透性增高，并与F－肌动蛋白重排相关。654－2可能通过影响PMVEC膜β受体和Gsa蛋白两个环节，参与调控PMVEC的肌动蛋白骨架变化，减轻LPS所致的大鼠PMVEC单层通透性增高。
9青蒿琥酯
为探讨青蒿琥酯对ET诱导的巨噬细胞释放NO的影响，梁爱华等[13]用LPS或LPS合并TNFγ作为巨噬细胞合成NO的诱导剂，并加入不同浓度的青蒿琥酯，培养后取上清液，用Griess试剂测定NO产生量。另用Balb/C小鼠肌内注射青蒿琥酯50mg/（kg·d）×3d，收集腹腔巨噬细胞，测定LPS对细胞的NO诱生能力。结果，LPS或TNFγ合并LPS作用于巨噬细胞，均可诱导大量NO合成。青蒿琥酯对LPS或LPS合并TNF诱导的NO合成均有明显的抑制作用，其抑制率具有量效关系。经青蒿琥酯治疗后的小鼠，腹腔巨噬细胞对LPS的反应性降低，其受LPS刺激后产生的NO量明显降低，可见，青蒿琥酯可降低LPS诱导的炎性因子的产生，减轻炎症反应。
10丹参素
丹参素（Danshenusu）是丹参的主要化学成分。为了观察ET对肝细胞的影响及丹参素的保护作用，蒋利等[14]采用离体肝细胞原代培养技术，观察不同浓度ET对肝细胞几项指标的影响。结果，ET可使乳酸脱氢酶（LDH）漏出增多，同时培养液中SOD减少，NO增加。而应用丹参素组可部分逆转这些改变。可见，ET可直接导致肝细胞损伤，丹参素可通过增强SOD活动，减少NO的产生而发挥其保护作用。
11巴巴多斯芦荟多糖
巴巴多斯芦荟多糖（AP）为百合科芦荟属植物中提取的多糖，占芦荟0.05％～0.3％的多糖为其诸多药用价值的主要活性成分，尤其是乙酰葡苷聚糖。为了研究AP对ET化大鼠肾功能衰竭的保护作用，王莉等[15]分别采用一次性静脉注射250μg/kg和连续7d每天1次腹腔注射50μg/kgK03肺炎杆菌ET，建立大鼠慢性肾功能衰竭模型，以测定血清肌酐、尿素氮和菊糖肾清除率为指标评价静脉及腹腔注射AP对ET所致大鼠肾衰的保护作用。结果，静脉注射AP25mg/kg可使ET引起的大鼠菊糖肾清除率的下降由30.13％恢复到21.36％；腹腔注射AP25mg/kg、10mg/kg均可显著降低ET引起的大鼠血尿素氮和血肌酐水平升高（P<0.01、P<0.05）。可见，AP对K03肺炎杆菌ET所致的大鼠肾功能衰竭具有一定的保护作用。
综上所述，我国在板蓝根等中药化学成分抗ET研究方面已经做了大量工作，在直接拮抗ET、抑制炎性因子过度合成（释放）、保护组织器官功能、免疫调节等方面，已取得可喜成果。近年来大量的研究发现，很多抗菌药是LPS的诱导剂，特别是目前各医疗单位用量居首位的头孢菌素类、青霉素类[16]。大量研究还显示，不仅肠道疾病可增加肠壁通透性，增加血中外源性ET量，烧伤、肺损伤、脑外伤、脾切除、胰腺炎、肝脏疾病等都可导致血中ET量上升，形成ETM，引起ET休克，如急性肝衰中，ETM发生率高达93％，肝炎肝硬变为84％，慢性肝炎为79％。如果同时合并肝、肾功能衰竭，最终导致多器官功能障碍综合征（MODS），则患者存活的可能性极小，故脓毒性休克死亡率至今居高不下[7]。自20世纪70年代人们发现多粘菌素－B（polymyxin－B）有拮抗ET作用以来，抗ET药物研究一直是生命科学的热门课题。抗ET中药应以有直接抗ET活性且作用强、毒性低的化学成分为指标成分。只有寻找到直接抗ET活性的化学成分，药材生产才能以活性为指标成分，执行GAP规范，使质量控制从田间开始，保证天然药材质量，扩大药源；制剂才能以活性化学成分为指标成分指导提取分离，最大限度去除无效成分，提高活性组分纯度，用于新药开发的原料；才能用组合化学法改进抗ET制剂工艺，设计出理想的新剂型；才能将含量极微的活性成分作为先导化合物指导合成制备或结构修饰。只有生产出具有严格质控指标和质控方法的安全、有效、可控、稳定的制剂，才能满足临床ET性疾病的防治需求，使ETM引起的高死亡率尽快地降下来。可见，寻找抗ET活性指标成分是抗ET药物研究的突破口，是关键、基础和前提，其成果必将推动抗ET新药的研制。
参考文献
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